“ADRA2A and IRX1 are putative risk genes for Raynaud’s phenomenon”
Hartmann S, Yasmeen S, Jacobs BM, Denaxas S, Pirmohamed M, Gamazon ER, Caulfield MJ; Genes & Health Research Team; Hemingway H, Pietzner M, Langenberg C.
Nat Commun. 2023 Oct 12;14(1):6156. doi: 10.1038/s41467-023-41876-5.
Le phénomène de Raynaud (PR) est un trouble vasospastique paroxystique fréquent (environ 2% à 5% de la population) pouvant provoquer des douleurs digitales invalidantes voire des ulcérations digitales sévères.
En cas de phénomène de Raynaud primaire, le traitement consiste souvent à l’éviction du facteur déclenchant (froid, stress), éventuellement associé à un traitement vasodilatateur par inhibiteur calcique afin de réduire le nombre de crises de PR en cas de gêne clinique sévère. Ce traitement est à proposer avec précaution au vu du risque d’hypotension artérielle. Des essais cliniques portant sur l’application locale de toxine botulique avaient donné des résultats prometteurs, mais une meilleure compréhension des mécanismes était nécessaire pour développer des traitements sûrs et efficaces. En effet, malgré son caractère héréditaire familial (55 à 64% des cas), à l’heure actuelle, aucun gène causal n’a été identifié pour le PR primaire.
Dans ce contexte, les auteurs ont réalisé la plus grande étude d’association pangénomique réalisée à ce jour concernant le PR portant sur 5 147 cas de PR et 439 294 cas témoins, sur la base de diagnostics issus de dossiers médicaux électroniques.
Les auteurs ont identifié trois régions génomiques associées au risque de PR primaire (p < 5 × 10-8). Deux gènes ont été identifiés comme gènes candidats pouvant causer le PR : le gène « ADRA2A » (rs7090046, odds ratio (OR) par allèle : 1,26 ; 95 %-CI : 1,20-1,31 ; p < 9,6 × 10-27) et le gène « IRX1 » (rs12653958, OR : 1.17 ; 95%-CI : 1.12-1.22, p < 4.8 × 10-13).
Le récepteur adrénergique alpha-2A, également appelé ADRA2A, est un récepteur adrénergique α₂. IRX1 (Iroquois homeobox 1) est un facteur de transcription de l’homéobox qui jouerait un rôle de régulateur de la vasodilatation en modifiant la réactivité à la prostaglandine et/ou à la bradykinine.
Par ailleurs, les auteurs ont constaté qu’un faible taux de glycémie à jeun pourrait augmenter le risque de PR (rG = −0.21; p-value = 2.3 × 10−3).
Les auteurs suggéraient donc qu’une molécule intervenant sur l’inhibition des récepteurs adrénergiques α2A, était potentiellement une cible pharmacologique intéressante.
Un traitement local comme solution topique basée sur l’inhibition de l’activité des récepteurs adrénergiques α2A pourrait constituer une option de traitement efficace.
Il existe déjà des médicaments ciblant les antagonistes des récepteurs α2-adrénergiques, comme la mirtazapine mais ils manquent de spécificité pour les récepteurs adrénergiques α2A. De plus, des case report ont rapporté l’apparition ou l’aggravation de PR chez deux patients de sexe masculin traités à la yohimbine, un autre antagoniste des récepteurs α2-adrénergiques, pour des troubles de l’érection. Des essais cliniques sont nécessaires pour évaluer l’effet de la mirtazapine ou autres solutions topiques, sur les crises vasospastiques chez les patients atteints de PR primaire.
Cette étude permet de mieux comprendre le mécanisme physiopathologique du phénomène de Raynaud primaire et ouvrir la voie au développement de traitements efficaces et sûrs pour les patients souffrant de RP primaire invalidant.
